遗传学的新研究，正在把基因组从“决定命运的蓝图”里松动出来。
2026年4月6日
遗传学近来的工作正凸显：突变并非系统的意外，而是细胞复制机制本身的一部分。插画：Evan M. Cohen
我写下这段话的时候，我的 DNA 正在改变。你读到这里的时候，你的 DNA 也一样。人们往往以为，我们从父母那里继承的基因是一张固定的“蓝图”，决定我们的生长与发育，终生不变；也以为我们身体里每个细胞的 DNA 都彼此相同。事实上，我们 DNA 的变化——也就是所谓的突变——从胎儿期一直发生到生命终点。随着我们对人类基因组学的理解不断精细，这个现象在医学科学中的重要性愈发凸显。在《超越遗传》（Beyond Inheritance，Riverhead）一书中，科学记者罗克珊·哈姆西（Roxanne Khamsi）为这一领域的研究提供了一份很有用的导览，并梳理了它那些影响深远、甚至令人意外的含义。她写道：你今天的基因版本，已经和昨天的自己稍有不同；而明天，你又将再次不同。
这类突变被称为体细胞突变（somatic mutations）。它来自希腊词 soma，意为身体；相比遗传突变，它对大多数人而言陌生得多。遗传突变的一个著名例子，是维多利亚女王（Queen Victoria）许多男性后代所患的血友病。维多利亚与她的一些女儿、外孙女一样，携带血友病突变。她们之所以不显现疾病特征，是因为突变发生在两条 X 染色体中的一条上，而另一条没有该突变。但在连续三代的男性后代身上，每人只有一条 X 染色体，于是完整的出血性疾病就被继承了下来。
虽然血友病通常是遗传性的，但也有一些患者的亲属并没有异常基因。这些人得的是体细胞突变。我们当中很少有人倒霉到会自发出现如此严重的疾病，可体细胞突变却时时刻刻发生在每个人身上；我们都是由错误组成的集合，是被改写 DNA 拼成的马赛克。每一次细胞分裂，DNA 都会被复制，而错误不可避免地会渗入其中。成人身体里大约有三十万亿个细胞，而每一秒会有约四百万个细胞被替换；人类基因组由六十亿个 DNA 字母组成。哈姆西写道：按某些估算，你每天会新增数万亿处突变。辐射、晒伤、空气污染、吸烟等环境因素，会提高 DNA 复制出错的概率；但遗传突变并不是罕见的异常，而是细胞复制系统内在的一部分。
测序技术的进步，让研究者能够分析单个细胞的 DNA，并与同一机体内其他细胞的 DNA 作比较。正是这项技术，照亮了我们体内存在的惊人遗传多样性。而且，突变持续发生，会随着年龄增长不断积累。哈姆西提到，按她所引用的研究，一个百岁老人血液中的单个血细胞，很可能就含有四千多处突变。
有些情况会把我们的马赛克本性直接呈现在外表上。二十世纪初，一位德国皮肤科医生阿尔弗雷德·布拉施科（Alfred Blaschko）展示了他对一百四十名患者的数据：这些患者的皮肤色素沿着身体呈现出不同的图案。深色皮肤的条带往往在不同患者身上呈现出相似的走向——上脊柱是一串 V 形，腹部像 S 形，每侧乳房上方则是一道倒 U。如今，这些图案仍被称为布拉施科线（the lines of Blaschko），它们是我们今天所理解的“嵌合现象”（mosaicism）的证据。最早提出这些图案源于突变的人，是苏联外科医生莫伊谢·兹洛特尼科夫（Moisey Zlotnikov）。1945年，他写到一位来自农民家庭的二十四岁女性：她童年时因被同伴嘲笑为魔鬼而受尽屈辱，因为她左侧脸部与身体覆盖着不同颜色的皮肤条带——深棕、浅棕与绯红。条带在身体正中线戛然而止，她右侧皮肤色素完全正常。兹洛特尼科夫认为，这种状况很可能源于胚胎发育早期发生的一次突变；几十年后，遗传学分析证实了他的推测。
另一些嵌合则在体内呈现。哈姆西举了半巨脑畸形（hemimegalencephaly）的例子：这是一种罕见疾病，患者半侧大脑异常增大。2006年发表的一篇论文报道了一对同卵双胞胎，只有其中一人患病——这意味着突变并非遗传而来，而是在发育过程中产生。半巨脑畸形患者可能遭受难以控制的癫痫与智力障碍，常常需要婴儿期就接受神经外科手术。通过检查这些手术切除的脑组织，波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）研究团队发现了控制神经元生长的基因突变，其中包括一种影响细胞增殖关键酶的突变。这个发现让一种新疗法成为可能：在初步试验中，两名严重癫痫的儿童在接受抑制该酶的药物后，完全不再发作。
在与突变相关的诸多疾病中，癌症无疑最为醒目。它也可以被理解为一种“马赛克”疾病，因为恶性细胞中突变的 DNA 与正常细胞的健康基因组形成鲜明对照。2014年，我治疗过一位七十多岁的女性。她先是腹部不适，随后很快出现黄疸。CT 显示她的胰腺有肿瘤，并已转移到肝脏。对肿瘤的遗传分析发现了数处突变，其中一处在控制 p53 生成的基因上。正常的 p53 常被称作基因组的守护者（the guardian of the genome），因为它能阻止 DNA 受损的细胞继续增殖；一旦 p53 本身发生突变，这道监管就失守，更多错误便会扩散。胰腺癌中有百分之五十到七十五存在这种突变，它足以驱动肿瘤的生长与扩散。
这位患者接受了化疗，接下来几个月里，胰腺与肝脏的肿瘤都缩小了。可不久之后，癌症又迅猛地卷土重来。肿瘤在遗传构成上是异质的。当癌症对化疗产生耐药性时，单细胞层面的 DNA 分析会显示更高的多样性：某些突变存在于部分细胞中，而其他细胞则携带不同突变。这样的突变可能加速肿瘤生长，让癌症越来越难以治疗，并且有时——正如这一次——夺走患者的生命。癌症治疗中一个熟悉的问题是：当我们用化疗与放疗去攻击一团异质、不断突变的细胞时，我们会施加一种人为的达尔文主义，只有最“适者”——也就是最耐受治疗的细胞——能活下来。哈姆西用了一个章节，介绍一位名叫罗伯特·盖滕比（Robert Gatenby）的医生的工作。他把进化模型用于癌症治疗。在他倡导的模型里，化疗与放疗可能会被使用得不那么激进，以确保构成肿瘤的细胞群维持遗传多样性，而不是在持续压力下不停突变出新的抗药方式。
我二十八岁时做血液科培训，曾发起高热、呼吸急促、干咳，被送进医院。胸片显示，我的肺不再透明，而呈现一种磨玻璃样外观，这是某些类型肺炎的典型表现。我很快被诊断为由支原体（mycoplasma）引起的细菌性肺炎。在治疗过程中，我逐渐康复：我的身体产生了抗体来应对侵入性的细菌威胁。
抗体在对抗感染中的作用，最早由德国先驱医师保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1891年描述。但很长时间里，人们都以为我们的身体必须为未来可能需要制造的每一种抗体都预先备好一个基因。然而，在上世纪七十年代，这种观念开始被推翻。值得注意的是，就在我感染肺炎之前的短短几年，日本分子生物学家利根川进（Susumu Tonegawa）做出了一系列实验。他后来凭这项工作获得诺贝尔奖。利根川证明，我们的适应性免疫系统依赖遗传突变。
感染发生时，被称为抗原（antigens）的外来颗粒会在体内循环。为了中和它们，B 淋巴细胞会制造种类繁多的抗体：这种 Y 形蛋白在末端带有可捕捉抗原的结合位点。利根川发现的机制，是一种只发生在淋巴细胞中的“突变”。当我躺在病床上时，从骨髓释放进入血液的 B 淋巴细胞正在脾脏和淋巴结里成熟，我的 DNA 重新洗牌，仿佛一副纸牌被不断切牌。病原体对我的系统来说是新的，我的一些 DNA 片段移动、重组——免疫学意义上的剪切与粘贴——形成一种新编码，从而制造出能对抗支原体的抗体。用于制造抗体的只占人类基因组的一小部分，但这一部分的重组潜力几乎没有上限。哈姆西写道，我们能够制造多达一千京（quintillion）种不同抗体，每一种都有独特形状。
有时，突变后的 DNA 会产生反过来攻击自身组织的抗体。这种马赛克式免疫系统对健康细胞的异常攻击，是自身免疫疾病的基础。哈姆西引用的估算认为，西方国家中有百分之五到十的人会发展出某种自身免疫障碍，范围从乳糜泻到1型糖尿病再到红斑狼疮。事实上，在我那次肺炎中就发生过类似情况：我身体为对抗支原体而制造的抗体，也破坏了我的红细胞，让我短暂贫血。
尽管如此，哈姆西强调体细胞突变的有益面向，仍是她这本书最醒目的部分之一。在其中一章里，她描绘了一类突变：某些遗传病患者会自发产生能缓解病情的细胞。哈姆西把这种现象比作一种自动纠错（autocorrect）功能。关于杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy）的研究，为此提供了一个新例证。杜氏肌营养不良是一种遗传性的退行性肌肉疾病：基因突变使得一种名为肌营养不良蛋白（dystrophin）的蛋白质——对稳定肌肉至关重要——出现缺陷。结果，肌肉在反复收缩的磨损下逐渐退化。早年，患儿走路困难，常常跌倒；到青春期，许多人要依赖轮椅；患者往往在成年早期就因心肌与呼吸相关肌群的并发症而死亡。
然而，研究者在杜氏患儿的肌肉组织里，发现了能产生正常肌营养不良蛋白的健康细胞——这是体细胞突变在某种程度上“纠正”了遗传性突变的证据。在一些案例中，自我纠正的细胞出现得足够早，以至于能对临床结局产生意义。比如，有一位年轻男性的三位叔叔都患杜氏，并在成年早期去世。尽管他也表现出该病预期的进行性无力，但主要受影响的是左侧。对他的 DNA 分析显示，他右侧约四分之一的细胞发生了某种突变，从而克服了那条有害的杜氏突变。
这种自动纠错也出现在其他遗传性疾病中。哈姆西提到酪氨酸血症（tyrosinemia）：突变的酶让身体难以处理某些食物蛋白，毒素随之积累，开始破坏肾脏与肝脏。若得不到治疗，患病婴儿常因器官衰竭死亡。但在一些患者的肝脏里，人们发现了能产生分解毒素所需酶的细胞簇；他们的肝脏因此成了遗传马赛克。
还有报告显示，一些遗传性有害突变会自行纠正。其中一个案例发生在得克萨斯州：一名男子携带莱施—尼汉综合征（Lesch-Nyhan syndrome）相关基因。该病会导致严重智力障碍与自残冲动——咬手指和嘴唇、撞头、抠眼。然而，这名男子智力正常，也没有任何自残冲动。分子分析显示，他体内的一些突变细胞把原本继承来的破坏性基因“改回”了正常状态。
再比如，被称作泡泡宝宝（bubble babies）的男孩：他们患一种罕见免疫缺陷，无法产生足够抗体，也无法动员免疫细胞，因此必须生活在无菌保护泡泡中以躲避微生物。除非通过骨髓移植重建免疫系统，这些孩子往往早早夭折。但科学家知道有两名男孩，随着年龄增长竟在没有移植的情况下好转。研究发现，其中一人十六岁时一半免疫细胞已恢复正常；到二十岁时，他已不再有任何医学问题。
哈姆西提出，在这种自动纠错的患者体内，细胞之间可能存在某种达尔文式竞争。泡泡宝宝体内“恢复正常”的细胞似乎在取代缺陷细胞，这提示她所写的那样：在遗传病患者体内，自我修复的细胞也许具有某种生存优势。她引用的另一个案例支持这一想法：一位二十多岁的女性患有一种名为大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa）的遗传性皮肤病，严重水疱会导致致命感染，因为微生物会侵入剥脱的皮肤。她的兄弟年幼时就因并发症死亡，但她似乎正在“变好”。她的双手红肿、布满红色溃疡，却也出现了几块平滑的大区域，看不出任何刺激迹象。科学家轻轻摩擦患病皮肤，它会起泡；但那些健康斑块却完全抗摩擦。显然在很小的时候，她就有少量平滑、正常的小斑块：有些大小不变，有些则不断长大并扩散。研究者在实验室里培养她的细胞，看到“选择优势”的迹象：健康皮肤细胞比患病细胞更占上风。
这种看似自我修复是如何发生的？一种理论认为，关键可能来自太阳的紫外线。晒太阳会诱发 DNA 突变，并可能导致皮肤癌——这也是我们去海边会涂防晒霜的原因。但在这位患者身上，阳光或许触发了“拯救”细胞的体细胞突变。哈姆西写道，这类患者实际上经历了一种自然的基因治疗（natural gene therapy）。
如今，强大的技术已经能在看似健康、毫无症状的人体内检测到突变细胞。检测结果会进一步强化我们是马赛克这一事实，但这类信息的可获得性也带来了棘手的问题。比如，发现某个突变可能提示癌症风险，但这并不必然意味着肿瘤一定会出现，因为免疫系统能够识别并清除突变细胞。那么，我们是否应当开始治疗，以预防一个可能永远不会形成的肿瘤？又或者，在技术可能发现某些突变、却没有清晰治疗手段可供提供的情况下，是否应该进行检测，本身就存在很大争论。也许，不知道自己是马赛克，反而更好？
人类基因组测序完成至今，差不多已过去四分之一个世纪。那项突破固然意义非凡，但哈姆西认为，它也让我们许多人对遗传学形成了一种过于简单、过于决定论的理解：仿佛我们的命运由生物学父母交付给我们的东西所界定。她写道，我们需要在如何理解 DNA、以及遗传病的本质上，做一次彻底的观念转向，让它能够反映这个系统在根本上的动态性与适应性。突变常常被视为危险，可其中一些恰恰对我们的生存至关重要。并且，尽管体细胞突变不可遗传——除非它们发生在生殖细胞中——突变仍是一条把我们体内的微小变化与物种演化的宏大叙事连接起来的线索。每一次，突变都为生命提供了一种踉跄着找到解法的方式。♦